Poznato je da hormoni utječu na različite procese funkcioniranja tijela i njegovo opće stanje. Ideju o biokemijskim uzrocima različitih vrsta mentalnih poremećaja podržavaju mnogi medicinski istraživači. Dakle, hormon melatonin (ili hormon spavanja), koji je odgovoran za ciklus spavanja i budnosti, sa svojom niskom stopom može uzrokovati nesanicu, što podrazumijeva smanjenje otpornosti na stres, brz zamor, nisku koncentraciju pažnje, od koje se kasnije može javiti depresija. Melatonin je derivat hormona serotonina, čije kvantitativne promjene mogu utjecati na raspoloženje i apetit (njegov nedostatak doprinosi pojavi neuroze, poremećajima prehrane).

Tijekom razdoblja sezonskih promjena, zbog promjene duljine dnevnog svjetla, količina hormona može varirati. Melatonin se aktivno oslobađa u mraku, raspršen u sunčevoj svjetlosti. U ljetnom razdoblju, hormoni u količini su regulirani zbog kratkih noćnih perioda, au isto vrijeme u jesensko-zimskom razdoblju povećava se količina melatonina, što može pridonijeti lošem zdravlju, vrtoglavici i smanjenju tjelesne temperature, što dovodi do početka jesenske depresije.

Kod životinja melatonin utječe na regulaciju razdoblja hibernacije, stupanj aktivnosti, pa se tijelo životinje postupno priprema za stanje produženog odmora za zimu. U skladu s tim, ljudsko tijelo također usporava svoje procese, što utječe na stupanj aktivnosti i potrebu za odmorom. Općenito, ljudsko je tijelo u potpunosti prilagođeno takvim promjenama u hormonalnoj ravnoteži, ali postoje ljudi koji su osjetljivi na ovu vrstu promjene.

Sezonska depresija, ili afektivni sezonski poremećaj, za njih postaje oblik sezonskih promjena u količini melatonina, izraženih sljedećim simptomima:

  • pospanost;
  • apatija;
  • smanjena koncentracija pažnje;
  • poremećaj apetita;
  • loše raspoloženje

U tom smislu, sezonska depresija se liječi svjetlosnom terapijom, koja uključuje učinke umjetnog svjetla na osobu. Također, preporuča se česte šetnje sunčanim danom, ako je moguće, zimskih praznika u južnim zemljama. Liječenje lijekovima koristi različite skupine antidepresiva koji pomažu u reguliranju proizvodnje melatonina, kao i kod povećanja serotonina. Potrebno je razumjeti da sinteza jednog hormona može dovesti do nedostatka drugog hormona, ili s niskim indeksom melatonina, proizvodnja serotonina može biti niska, što u praksi pokazuje povezanost depresivnog poremećaja s poremećajima spavanja. Reguliranje razine hormona može se dogoditi prirodno, ako konzumirate u dovoljnim količinama određene proizvode. Za regulaciju melatonina neophodni su proizvodi koji sadrže složene ugljikohidrate: banane, mlijeko, valjani zob. Da bi se povećala razina serotonina, preporučuje se uporaba: orašasti plodovi, plodovi mora, sjemenke.

Melatonin (Melaxen) u neurološkoj praksi

Ya.I.Levin
GBOU VPO Prvo MGMU njih. I.M.Shechenova Ministarstvo zdravstva i socijalnog razvoja

XXI stoljeće. sasvim je prikladno nazvati stoljeće melatoninom i melatoninomimeticima, uzimajući u obzir sve veću ulogu melatonina u suvremenoj medicini i stvaranje novih generacija hipnotika i antidepresiva koji djeluju na melatoninske cerebralne receptore.

Melatonin N-acetil-5-metoksitriptamin) je indolni spoj i proizvodi ga epifiza, mrežnica i crijeva. Njegov metabolizam prikazan je na sl. 1.

Sl. 1. Metabolizam melatonina.

Glavne faze biosinteze melatonina i vremenska dinamika njenog formiranja dobro su proučene (slika 2). Melatonin se sintetizira u epifizi, njegov izvor je triptofan, koji ulazi u pinealocite iz krvožilnog sloja i pretvara se u serotonin kroz 5-hidroksitriptofan. Ograničavajući faktor u sintezi hormona je aktivnost enzima arilalkilamin-N-acetiltransferaze (AANAT), koja kontrolira stvaranje prekursora N-acetilserotonina, kasnije uz sudjelovanje hidroksi-indol-O-metiltransferaze (GIOMT), koja se pretvara u sam melatonin. Od temeljne važnosti je činjenica cirkadijanske (cirkadijanske) periodičnosti proizvodnje biološki aktivnih spojeva u pinealocitima. Sinteza melatonina djelotvorno se javlja samo s nastankom tame i naglo se smanjuje u svjetlosnoj fazi dana - što je prvi otkrio R.Wurtman 1960. godine. Dovoljno kratak svjetlosni puls (s silom od 0,1–1 luksa) za potiskivanje tog procesa. Tijekom dana serotonin se nakuplja u tkivu žlijezde.

Dnevni ritam proizvodnje melatonina ovisi o aktivnosti AANAT-a u mrežnici, što pak ovisi o kalcijevim ionima, dopaminu i γ-aminobutričnoj kiselini (GABA).

Mrežnica je neovisno i važno mjesto za proizvodnju melatonina, čiji je sadržaj na drugom mjestu nakon epifize. Očigledno, mrežnica igra određenu ulogu u održavanju razine melatonina u plazmi u slučaju slabljenja epifizne aktivnosti. Pretpostavlja se da dopamin (biokemijski analog svjetla) prenosi signal o svjetlu pigmentnom epitelu, a melatonin (biokemijski analog tame) signalizira tamu, a ravnoteža između ta dva neurohormona regulira funkciju pigmentnog epitela kada se adaptacija promijeni.

Brojni vanjski i unutarnji čimbenici značajno utječu na stvaranje melatonina. Duljina fotoperioda je posebno značajna, jer je količina izlučivanja u obrnutoj vezi s duljinom dana. U slučaju inverzije svjetlosnog moda, dnevna dinamika razine melatonina je iskrivljena za nekoliko dana. Oštećenje bilo koje veze u regulaciji sinteze hormona, počevši od mrežnice, dovodi do smanjenja noćnog izlučivanja melatonina, dezintegracije cirkadijanskog ritma u pojedinačne ultradijanske komponente. Od endogenih čimbenika može biti značajna priroda hormonske aktivnosti, posebno stanje gonada, kao i dob. Zbog involucije žlijezde povezane sa starenjem, uočava se progresivno smanjenje amplitude i veličine izlučivanja hormona tijekom dana.

Melatonin je višenamjenski hormon, koji je određen značajnom zastupljenošću njegovih receptora u različitim moždanim formacijama. Najviša razina hormona i gustoća melatoninskih receptora (MT1, MT2 i MT3) u prednjem hipotalamusu (preoptički, mediobazalni dio), nakon čega slijedi diencefalon, hipokampus, striatum i neokorteks. Preko ovih receptora, melatonin je u stanju ograničiti poremećaje u ponašanju uzrokovane stresom, izravno ometajući rad endokrinih centara hipotalamusa i ne-endokrinih struktura mozga koje organiziraju stres. Receptori melatonina opisani su u raznim endokrinim organima, počevši od gonada, gdje je njihov sadržaj posebno visok, a završava s nadbubrežnim žlijezdama. Značajna gustoća specijaliziranih receptora također je pronađena u stanicama same epifize. Povećanje koncentracije melatonina u krvi s početkom mraka smanjuje tjelesnu temperaturu osobe, smanjuje emocionalnu napetost, potiče san, a također blago inhibira funkciju spolnih žlijezda, što se odražava u zakašnjeloj proliferaciji stanica dojke i prostate. Melatonin sudjeluje u hormonalnom osiguravanju dnevnog i sezonskog periodizma aktivnosti ponašanja.

Sl. 2. Glavne faze biosinteze melatonina u epifizi i neuronskim putovima regulacije tog procesa (prema E.B. Arushanyanu, 1991, s dodacima).

Melatonin je jedan od najsnažnijih endogenih antioksidanata i ima zaštitna svojstva protiv oštećenja slobodnih radikala DNA, proteina i lipida. Melatonin može vezati slobodne radikale (hidroksil, slobodni kisik, peroksinitrit, itd.) I stimulirati aktivnost antioksidacijskog sustava (enzimi superoksid dismutaza, glutation peroksidaza, glutation reduktaza, glukoza-6-fosfat dihidrogenaza). Melatonin štiti moždane stanice na najmanje dva načina: razgradnjom vodikovog peroksida u vodu i korištenjem slobodnih hidroksilnih radikala.

Dokazani biološki učinci melatonina su različiti: hipnotički, hipotermični, antioksidativni, antitumorski, adaptogeni, sinkronizirani, antistresni, antidepresivni, imunomodulatorni.

Trenutno je neupitna uloga melatonina u epifizi u pojavama kao što su intra-dnevna i sezonska ritmika, budnost u snu, reproduktivno ponašanje, termoregulacija, imunološke reakcije, intracelularni antioksidativni procesi, starenje tijela, rast tumora i psihijatrijske bolesti.

Na temelju navedenih bioloških učinaka melatonina treba pretpostaviti njegovu važnu ulogu u liječenju mnogih neuroloških bolesti.

Kršenje ciklusa spavanja i buđenja

Prve izravne studije o učincima melatonina na ljudski san korištenjem poligrafske registracije provedene su 1970-ih. Ispitanicima su davane intravenozno velike doze melatonina - od 50 mg do 1 g. Rezultati takvih istraživanja bili su kontradiktorni: večernja intravenska primjena 50 mg melatonina zdravim ispitanicima uzrokovala je napad pospanosti i značajno smanjila razdoblje spavanja bez promjene strukture noćnog sna; tijekom oralnog unosa ujutro i navečer nije došlo do iste doze pospanosti; Večernji oralni unos od 80 mg melatonina na pozadini nesanice, uzrokovan zvučnim bukom, značajno je poboljšao strukturu noćnog sna. Dnevni unos 1 g melatonina tijekom 6 dana povećao je reprezentaciju II stadija sporog spavanja kod zdravih ispitanika, smanjio reprezentaciju stadija IV i povećao gustoću brzih pokreta očiju tijekom razdoblja REM spavanja.

U nizu studija P.Lavie i sur. (1994, 1995) melatonin (5 mg) koji je pouzdano ubrzao pad u snu, povećao je zastupljenost faze II u kasnijem snu, bez obzira na vrijeme uzimanja, i produljio trajanje sna.

U našim istraživanjima (AMVein, Ya.I.Levin i sur. 1998-1999), učinak Melaxena (koji sadrži 3 mg melatonina), uziman svake noći tijekom 5 dana, proučavan je za subjektivnu procjenu kvalitete noćnog sna kod 40 pacijenata s primarnom nesanicom ( dobi 25-75 godina). Smatrali su se "sovama" ½ predmeta i ½ - "larksa". 90% ljudi žalilo se na teškoće zaspanja, 70% čestih noćnih buđenja, 60% površnog sna, 50% poteškoća sa zaspavanjem nakon buđenja usred noći, 65% ranih jutarnjih buđenja. Ispitanici su najčešće navodili životne događaje i stres kao uzrok nesanice, 2/3 ih je već imalo iskustva s hipnoticima, obično benzodiazepini. Tjedan dana prije početka ispitivanja, svi su ispitanici prestali uzimati pilule za spavanje i sedative. Prije i nakon primjene Melaxena, pacijenti su popunili subjektivni upitnik spavanja. Dobiveni podaci podvrgnuti su matematičkoj analizi metodama neparametrijske statistike. Utvrđeno je značajno poboljšanje subjektivnih pokazatelja sna za grupu kao cjelinu, a najizraženije - u ubrzanju sna. Ovo je važan pokazatelj učinkovitosti Melaxena kao pilule za spavanje, opisanih u literaturi. Općenito, djelotvornost Melaxena kao pilule za spavanje ocijenjena je i od strane liječnika i od pacijenata, a na ljestvici od 5 točaka bila je 3,55. Sigurnost Melaxena bila je vrlo visoka; ona je također ocijenjena s 4,9 bodova, što znači da Melaxen praktički nema nuspojava i komplikacija. Kada su ispitanici bili podijeljeni u dvije dobne skupine - do 40 godina (20 osoba) i stariji (20 osoba), utvrđeno je da je učinkovitost Melaxena ista u 2 skupine. Kada su ispitanici bili podijeljeni u 2 skupine prema učinku Melaxena na spavanje - "slab" (medijan ukupne ocjene kvalitete sna se povećao za više od 3 jedinice, 20 osoba) i "jak" (povećanje za više od 3 boda, 20 osoba) - Utvrđeno je da su u drugoj skupini ispitanici pouzdano dominirali s prvotno izraženijim subjektivnim poremećajima spavanja. To znači da što su lošiji subjektivni pokazatelji sna, to je jači pozitivni učinak Melaxena.

Prema hipotezi A. Borbelyja (Borbely) i sur. (1988), cirkadijanski i homeostatski "oscilatori" neovisni su jedan o drugome, tako da je stanje osobe u bilo kojem trenutku rezultat "algebarskog zbrajanja" učinaka ova dva mehanizma. Trenutno je Borbelijeva teorija općenito prihvaćena da opiše stanja budnosti i sporog sna, iako ostaje neprimjenjivo za opisivanje brzokrpanog sna.

U skladu s tim konceptom i na temelju korelacije između subjektivno osjetljivog i objektivno potvrđenog noćnog povećanja pospanosti, s jedne strane, i početka rasta razine melatonina u krvi, s druge strane, pretpostavlja se da su ljudske cirkadijalne oscilacije, njegov "biološki sat", određene aktivnostima dvaju recipročni mehanizmi - oslobađanje melatonina putem epifize i ritmičkih impulsa neurona suprachiasmal jezgre (SCN). Prema nekim autorima, uloga melatonina je veća vjerojatnost da će otvoriti takozvana "vrata za spavanje" (vrata spavanja), stvoriti "predispoziciju za spavanje", usporiti mehanizme budnosti, nego izravno utjecati na somnogene strukture. Otvaranju "vrata spavanja" prethodi razdoblje pojačane ljudske aktivacije - tzv. "Zabranjeno razdoblje" ("zabranjena zona") za spavanje, koje je vrlo naglo zamijenjeno "otvaranjem vrata". Postoje dokazi u prilog sugestiji da ova "zabranjena vremenska zona" sna predstavlja vrhunac dnevnog ciklusa budnosti, jer se kombinira s dnevnim vrhuncem tjelesne temperature. Početak izlučivanja melatonina kod osobe, obično usred "zabranjenog razdoblja", doprinosi glatkom, glatkom prijelazu iz buđenja u san.

Međutim, postavlja se pitanje: jesu li blagi sedativni i hipnogeni učinci melatonina povezani s njegovim izravnim učinkom na sustave budnosti mozga i mehanizme usporenog sna, ili samo odražavaju sposobnost melatonina da uzrokuje fazni pomak u cirkadijanskom oscilatoru? Čini se da se oba učinka događaju uvođenjem fizioloških doza melatonina i mogu se međusobno algebarski sabrati, ovisno o trenutku primjene. Zbog visokog zasićenja SCN-a i susjednih područja preoptičkog područja s visokim afinitetom receptora melatonina, ovaj hormon zajedno s brojnim drugim fizičkim (jaka svjetla) i biokemijskim čimbenicima (potonji uključuju neurotransmitore glutaminsku kiselinu i serotonin, kao i neuropeptide NPY - “neuropeptid tirozin” i SP) - "Tvar P") sposobna je snažno modulirati učinak na aktivnost glavnog oscilatora u organizmu sisavca. Ako se melatonin ubrizgava u jutarnjim satima, uzrokuje kašnjenje u cirkadijanskoj fazi, a ako je u večernjim satima, onda je, naprotiv, fazni pomak "naprijed". Ovi fazni pomaci kod ljudi ne prelaze 30-60 min / dan. Dakle, dnevnim unosom melatonina moguće je postići pomak dnevnog ciklusa "aktivnosti-odmor" na nekoliko sati u jednom ili drugom smjeru, što je ponekad potrebno za transmeridionalne letove ili rad u smjenama.

uvreda

Moždani udar, u pravilu, dovodi do bruto poremećaja spavanja. Ti se poremećaji manifestiraju promjenama u strukturi i cirkadijima. Ako u prvom slučaju postoje kvalitativne promjene, koje se manifestiraju ozbiljnim kršenjima mehanizama za stvaranje i održavanje sna, onda u drugom slučaju, ili san postaje polifaza ili se javlja njegova inverzija (pomak ciklusa spavanja i budnosti). Mi (AMVein, Ya.I.Levin, RL.Hasanov, 2000) proučavali su utjecaj Melaxenovog noćnog oralnog unosa na 10 dana na subjektivnu procjenu kvalitete noćnog sna i njegovih objektivnih karakteristika u 15 bolesnika u akutnom razdoblju ishemijskog moždanog udara. Njihovi pokazatelji uspoređivani su s pokazateljima 15 zdravih dobrovoljaca (kontrolnih), koji su bili usklađeni s spolom i dobi. Svi ispitanici su podvrgnuti kliničkom i neurološkom pregledu. Za objektivizaciju dinamike oporavka korištena je i skandinavska skala. S pomoću anketnih metoda detaljno su opisane somnološka povijest, subjektivna procjena sna, razina depresije (Beckov upitnik), osobna i reaktivna anksioznost (Spielbergerova skala). Prije i nakon 10-dnevne primjene lijeka, polisomnografija je zabilježena s elektroencefalogramom, elektrookulogramom i elektromiografskim snimanjem. Analiza strukture spavanja provedena je programom Centra za somnološka istraživanja, gdje se osim standardnih parametara proučava i struktura segmentnog spavanja.

Svi bolesnici imali su poremećaje spavanja različite težine. Istraživanja su pokazala da su kao rezultat uzimanja Melaxena u bolesnika zabilježeno značajno smanjenje trajanja sna (od 35 do 21 minutu), zastupljenost stadija I, spavanja (od 12 do 8%), broj segmenata (od 89 do 66), povećanje vremena, II. - (od 32 do 44%). Indeks kvalitete spavanja (integrativni indeks; što je niži, to je struktura spavanja bolja) smanjila se s 29 na 24. Međutim, s poboljšanjem ovih pokazatelja spavanja došlo je do smanjenja trajanja faze brzog spavanja (od 17 do 13%), dok je trajanje dubokog spavanja spavanje ("delta spavanje") blago se promijenilo (s 18 na 20%). Značajka Melaxena bila je i činjenica da je tijekom inverzije spavanja (3 pacijenta) obnovio narušeni bioritam "budnost u snu". Također je došlo do značajnog smanjenja razine depresije. Osobna i reaktivna tjeskoba ostala je nepromijenjena. U neurološke slike dinamike nije promatrana, što, očito, je zbog nedostatka ovog razdoblja za identifikaciju pozitivnih promjena. Zaključeno je da Melaxen ima pozitivan učinak na kvalitetu spavanja s poremećajima uzrokovanim moždanim udarom.

Ali ne samo poboljšanje ciklusa "spavanja i budnosti" čini Melaxen zanimljivim za uporabu u bolesnika s moždanim udarom. Brojna istraživanja (eksperimentalna i klinička) otkrivaju najvažnija svojstva melatonina za liječenje ovih bolesnika:

  1. Melatonin povećava moždanu reperfuziju kod štakora s eksperimentalnom arterijskom okluzijom.
  2. Melatonin smanjuje moždani edem kod štakora s eksperimentalnim moždanim udarom.
  3. Melatonin povećava neuroplastičnost pod stresom uzrokovanim eksperimentalnim moždanim udarom.
  4. Kongenitalna hipoplazija epifize povećava rizik od moždanog udara i infarkta miokarda.
  5. Promjene u imunološkom statusu moždanog udara mogu biti posljedica smanjene sekrecije melatonina noću.
  6. Melatonin povećava neuroplastičnost u starijih osoba.
Kronična cerebralna vaskularna insuficijencija

Nesanica ozbiljno mijenja i pogoršava kliničke manifestacije i tijek kronične cerebralne vaskularne insuficijencije (CCNS) i zahtijeva poseban tretman. U tu svrhu provedeno je rusko multicentrično (u 23 neurološka centra) otvoreno neuporedivo istraživanje učinkovitosti i sigurnosti lijeka Melaxen koji sadrži 3 mg melatonina.

Klinički neurološki i anketni upitnik (upitnik za subjektivna obilježja sna; skala Epworthove pospanosti; skrining za testiranje sindroma apneje u snu; skala bolničke anksioznosti i depresije) i protokol poremećaja spavanja (www.sleepmed.ru) pregledali su 2063 bolesnika s CCSN i nesanica [prosječna starost bolesnika - 55,7 ± 9,0 godina; žene - 74,1% muškaraca - 25,8%; trajanje poremećaja spavanja 49,7 ± 56,2 mjeseca (od 1 do 480 mjeseci)] prije, tijekom (14. dan) i nakon (28. dana) liječenja Melaxenom. Melaxen je primijenjen jednom u 40 minuta prije posteljine kao dio standardne kompleksne terapije.

Ispitanici su imali nisku ocjenu na upitniku za spavanje (14,4 boda, norma više od 21), povećanu pospanost tijekom dana (8,2 točke, normu od -5 ili manje), subkliničku anksioznost i depresiju (9,6 i 8,3 boda). respektivno). 93,8% bolesnika žalilo se na poteškoće u održavanju sna, rano jutarnje buđenje - 86,5%, oslabljen san - 80%, dnevnu pospanost - 70%, a uopće na spavanje (prema pacijentima) - 8%.

Na pozadini liječenja Melaxenom, već tijekom drugog posjeta, ukupni rezultat subjektivnih karakteristika sna se povećao za 36,6 i 57,7% na kraju liječenja, što iznosi 22,7 bodova. Istodobno, ocjene na ljestvici dnevne pospanosti (6,4 boda), apneja, anksioznost (6,1) i depresija (6,4) bile su značajno smanjene tijekom drugog posjeta. Na kraju liječenja, sve navedene pozitivne promjene se pojačavaju i rastu. Svi pacijenti su završili terapiju. Pacijenti i liječnici gotovo su jednako ocijenili učinkovitost i sigurnost lijeka. Studija pokazuje učinkovitost Melaxena u liječenju poremećaja spavanja u nesanici kod bolesnika s CCNS u ambulantnoj i bolničkoj praksi, dobro se podnosi i ne stvara probleme u kompleksnoj terapiji tih bolesnika.

epilepsija

Dovoljna količina istraživanja pokazuje smanjenje noćne sekrecijske aktivnosti epifize u bolesnika s epilepsijom, s nižim razinama melatonina u bolesnika s čestim napadima.

Studija melatonina u odraslih bolesnika s epilepsijom s procjenom večernjeg (1 sat prije spavanja), noćne koncentracije (ujutro) melatonina u 54 bolesnika s fokalnom simptomatskom epilepsijom u dobi od 21 do 47 godina pokazala je da epileptički napadaji uzrokuju smanjenje koncentracije melatonina u tijelu. Za razliku od zdravih ispitanika, pacijenti također nalaze dramatičan porast izlučivanja 6-sulfatoksimelatonina u mokraći. Tako, kao posljedica takvih pomaka, nedostatak melatonina u tijelu može biti jedan od razloga za povećano stvaranje slobodnih radikala u moždanom tkivu, što nepromjenjivo prati epileptički proces. Produžena uporaba antikonvulzivnih lijekova povećava stvaranje slobodnih radikala, što dovodi do oksidativnog stresa, nakon čega slijedi smrt neurona. Samo povećanje koncentracije slobodnih radikala dovodi do progresije bolesti (degeneracija neurona kao posljedice peroksidacije lipida i smanjenje sinteze glutationa u epileptičnom fokusu). Uzimajući u obzir opisane antistresne i antioksidacijske sposobnosti melatonina, potreba za njezinom primjenom kod ovih bolesnika postaje jasna. Melatonin se mora dodati u osnovnu antikonvulzivnu terapiju i zbog prisutnosti neuroprotektivnih svojstava u njemu kao inhibitora glutamatnih receptora i aktivatora GABA receptora.

parkinsonizma

S Parkinsonovom bolešću, sekrecija melatonina noću je značajno smanjena. U bolesnika s parkinsonizmom korišten je melatonin kao dio složene terapije. Otkriveno je poboljšanje noćnog sna, povećanje dnevne budnosti i smanjenje dnevne pospanosti, kao i blagi porast motoričkih sposobnosti i smanjenje razine depresije.

Alzheimerova bolest

Kod Alzheimerove bolesti pokazano je da se noćno izlučivanje melatonina dramatično smanjuje. Brojne studije upućuju na pozitivan učinak melatonina (kao dio kompleksne terapije tih bolesnika) na kronobiološke poremećaje, kao što je inverzija ciklusa "spavanja i budnosti". Oslabljena MT osjetljivost1-kao što su melatoninergički receptori, mogu biti uključeni u smanjenje izlučivanja takvih neuropeptida kao vazopresina i vazointestinalnog peptida u središnjem živčanom sustavu kod Alzheimerove bolesti.

fibromialgija

Klinička slika fibromialgije sastoji se od bolova u mišićima, depresije i nesanice. Provedena je studija o učinku uzimanja 1,5 mg melatonina (Melaxen) svake noći tijekom 10 dana na subjektivan način

procjena kvalitete noćnog sna i njenih objektivnih obilježja u 11 bolesnika s fibromijalgijom (A.M. Wein, Ya.I. Levin, IG Hanunov, 1998-2000). Polisomnografija je potvrdila poremećaje noćnog sna u vidu poteškoća u spavanju, produljenja latentnog razdoblja površnog i paradoksalnog sna, suzbijanja dubokog sna, smanjenja broja završenih ciklusa spavanja, povećanja perioda budnosti i kretanja tijekom spavanja, itd. Nakon završetka liječenja potvrđeno je subjektivno poboljšanje spavanja, što je potvrđeno registracijom tiska: ublažavanje zaspanja, skraćivanje razdoblja budnosti u snu itd. Također je zabilježeno poboljšanje dobrobiti, smanjenje razine depresije i poboljšanje sitnih motoričkih sposobnosti tijekom dana. Zaključeno je da melatonin pozitivno utječe na kvalitetu spavanja tijekom poremećaja. U tih bolesnika razina boli i depresije neznatno se smanjila.

zaključak

S obzirom na raznolikost opisanih bioloških učinaka melatonina, jasno je da se sve njegove sposobnosti ne koriste aktivno u modernoj neurologiji, a njezini izgledi su optimistični.

Indeks lijekova:
Melatonin: Melaxen (UNIFARM, Inc.)

reference

  1. Arushanyan E.B. Epifizni hormon melatonin i poremećaji kognitivne aktivnosti mozga. Rak dojke 2006; 9: 1657-63.
  2. Arushanyan E.B. Epifizni hormon melatonin i neurološka patologija. Rak dojke 2006; 23: 1657-63.
  3. Hasanov RL. Funkcioniranje mozga u ciklusu budnosti-spavanja u bolesnika koji su imali moždani udar. Av -Toref. Dis. Dr. med Znanosti. M., 2000.
  4. Levin YAI. Nesanica, suvremeni dijagnostički i terapijski pristupi. M., 2005.
  5. Levin YAI. Melatonin (melaxen) u liječenju nesanice. Rak dojke Čovjek i medicina. 2005; 13 (7): 498-501.
  6. Levin, Y.I. Melatonin i vaskularne bolesti mozga. Rak dojke Neurologija i psihijatrija. 2008. godine; 26: 1732-4.
  7. Levin YAI. Poremećaj spavanja U: Nacionalni vodič za neurologiju. Ed. Eigusev, ANKonovalova, V.I. Skvortsova, ABGekht. M: GEOTAR-Media, 2009; s.548-65.
  8. Levin, Y.I. Neurofiziološki, neurokemijski, vegetativni i kronobiološki aspekti medicine spavanja. Odrastao je Fiziol. Zh. njima. IM Sechenov. u 2011. godini; 97 (4): 388-403.
  9. Oleynikova OM, Kareva Ye.N., Bogomazova MA Epilepsija i hormon pinealne žlijezde: trenutno stanje problema. Epilepsija. u 2011. godini; 4: 22-7.
  10. Tabeeva GR, Levin YAI, Korotkova SB., Hanunov IG. Liječenje fibromialgije. Zh. nevrol. i psihijatar. 1998; 98 (4): 40-3.
  11. Cardinali D, Furio A, Kursor progresije Brusco L. Alzheimerove bolesti Neuropharmacol. 2010; 8 (3): 218-27.
  12. Critchley PH et al. Umor i melatonin kod Parkinsonove bolesti. Neurol Neurosurg Psychiatry 1991; 54 (1): 91-2.
  13. Lemoine P, Nir T, Laudon M et al. Pacijenti nesanice J Sleep Res 2007; 16: 372-80.
  14. Lewy aj. Svjetlo potiskuje izlučivanje melatonina kod ljudi. Science 1980; 210 (4475): 126j7-9.
  15. Mahlberg R i sur. Urinarni 6-sulfatoksimelatonin u zdravih ispitanika u dobi od 20 do 84 godine. Psihoneuroendokrinologija. 2006; 31 (5): 634-41. Epub 2006Apr 3.
  16. Wade AG, Ford I, Crawford G i sur. Melatonin u bolesnika s nesanicom u dobi od 55-80 godina. Curr Med Res Opin 2007; 23 (10): 2597-605.

Melatonin i depresija: od teorije do prakse

Melatonin i depresija: od teorije do prakse.

Kochetkov Ya.A., Institut za psihijatriju.

Zbog njihove prevalencije, depresivni poremećaji privlače pozornost istraživača iz različitih disciplina. Danas je jedno od najbrže razvijajućih područja istraživanja afektivnih poremećaja psihoneuroendokrinologija, a posebno proučavanje odnosa između hormonskih i mentalnih poremećaja. Rad na ovom području utječe na različite dijelove endokrinog sustava, no fokus ostaje hipotalamičko-hipofizno-nadbubrežni sustav (HGN-sustav), dok su poremećaji u drugim sustavima - hipotalamus-hipofiza-štitnjača, hipotalamus-hipofiza-gonadalni i drugi Mnogi istraživači smatraju sekundarne disfunkciji GGN sustava (6,14,17,32).

Trenutno postaje jasno da je najprikladniji pristup proučavanju bioloških mehanizama početka i tijeka afektivnih poremećaja pristup funkcionalnog sustava (9). Unutar tog okvira se ne razmatraju kršenja izlučivanja pojedinih neurotransmitera, hormona i drugih biološki aktivnih tvari, već disfunkcija određenih funkcionalnih sustava. Primjerice, ako uzmemo u obzir ulogu hipotalamus-hipofizno-adrenalnog sustava u etiologiji i patogenezi depresije, ima smisla proučiti cijeli uvjetno dodijeljeni sustav prilagodbe i odgovor na stres, uzimajući u obzir značaj i posljedice funkcionalnih promjena.

Već dugo vremena znanstvenici su pokazali veliko zanimanje za poremećaje u sustavu kronobiološke regulacije u afektivnim poremećajima, a posebice u problemu unutarnje desinkronizacije cirkadijanskih i sezonskih ritmova. To je uglavnom zbog činjenice da su afektivni poremećaji često ciklične prirode, a neki od njih, na primjer, sezonski afektivni poremećaj, izravno su povezani sa sezonskim ritmovima (31).

Jedna od glavnih veza odgovornih za kronobiološku regulaciju zajedno sa suprachiasmatic jezgri hipotalamusa je epifiza i njen glavni hormon melatonin (11).

Melatonin (N-acetil-5-metoksitriptamin) je glavni proizvod koji se izlučuje epifizom. To je filogenetski drevni hormon koji je gotovo univerzalno prisutan u životinjskom carstvu, uključujući neke jednostanične organizme. Sintetizira se u epifizi triptofana, putem sinteze serotonina (23). Ekstraapinealni melatonin sintetizira se u mrežnici, u stanicama APUD-sustava crijeva, te u koštanoj srži. Međutim, melatonin se u krvi definira u cijelosti od epifiznog podrijetla (26).

Sinteza melatonina u pinealocitima pinealne žlijezde kontrolira se signalima iz suprachiazmatskih jezgri hipotalamusa, koji djeluju kao pejsmejker (pejsmejker). Liječenje epifize provodi se izravno pomoću autonomnog živčanog sustava. Vizualna informacija iz mrežnice kroz granu vidnog živca ulazi u suprachiasmatic jezgru. Ti signali zatim preko hipotalamusa putuju stazama duž stabla mozga sve do cervikalne leđne moždine, odakle dolaze do mozga preko simpatičkih živaca i napokon stižu do epifize (5).

Početak tame je ekološki signal koji potiče sintezu i lučenje melatonina iz epifize. Melatonin se uvijek proizvodi noću, bez obzira na to je li osoba budna ili spava. Tijekom dana razina melatonina u krvi je vrlo niska, a noću se povišene razine uočavaju s maksimumom u krvi oko 2 sata ujutro. Obično, koncentracija melatonina počinje rasti dva sata prije uobičajenog vremena za spavanje za određenu osobu. Brzo povećanje razine melatonina uočeno je odmah nakon gašenja svjetla, dostižući 100-300 pg / ml (u odnosu na 1-3 pg / ml tijekom dana) (5.23).

Tako izlučivanje melatonina uvijek prati mrak (10,11), ali ne i nužno spavanje - na primjer, noćne životinje su aktivne noću, unatoč visokoj razini melatonina u krvi. U prirodi, izlučivanje melatonina inhibirano je u zoru i sumrak; kao rezultat toga, trajanje njegovog izlučivanja varira ovisno o sezonskim fluktuacijama duljine dnevne svjetlosti. Melatonin se smatra hormonskim signalom početka noćne tame; Ovaj signal mogu koristiti različite životinjske vrste na različite načine. Kada se melatonin propisuje egzogeno, to može oponašati učinak kratkog dana i duge noći, karakterističnih za zimsko vrijeme. U hrčaka, kratki dan snižava gonadnu aktivnost, kod ovaca se povećava. Stoga je učinak melatonina na biologiju reprodukcije specifičan za svaku životinjsku vrstu i određen je trajanjem dnevnog svjetla (26).

Zbog jasnog dnevnog ritma lučenja i njegove ovisnosti o trajanju fotoperioda, melatonin se smatra koordinatorom cirkadijanskih i sezonskih ritmova (2).

Melatonin je uključen u kontrolu različitih fizioloških funkcija, kao što su reprodukcija, regulacija spavanja, imunološki procesi, supresija rasta tumora, regulacija krvnog tlaka, kontrola raspoloženja i ponašanje. Zaštita tijela od slobodnih radikala također se smatra jednom od njegovih funkcija (27).

Melatonin ima različit učinak na neuroendokrine interakcije, uglavnom inhibitorne. Konkretno, povećanje izlučivanja melatonina tijekom zime smanjuje aktivnost gonada. U kontekstu ovog članka posebno je važan njegov inhibitorni učinak na GGN sustav (1).

Učinak melatonina je kroz dva tipa membranskih receptora - MT1 i MT2. Osim toga, MT3 receptori su također prethodno izolirani, ali kasnije je utvrđeno da su oni zapravo enzim, kinon reduktaza-2. Također, melatonin vrši svoje djelovanje vezanjem na intranuklearne receptore i izravno na kalmodulin i citoskeletne proteine ​​(23).

^ Fiziologija cirkadijanskih ritmova

Riječ "cirkadijalni" dolazi od grčkih korijena "circa" ("in motion") i "umire" ("tijekom dana"). Cirkadijalni bioritmi imaju vremensko razdoblje od 20 do 28 sati i sinkronizirani su s rotacijom Zemlje oko svoje osi, izmjenom dana i noći. To su prije svega ritmovi "spavanja i budnosti", kao i dnevne fluktuacije različitih fizioloških parametara. Ovi su ritmovi najstabilniji i traju tijekom cijelog života organizma.

Cirkadijalni ritmovi nisu samo pasivna reakcija tijela na promjene u okolišu. Oni su pod kontrolom aktivnog unutarnjeg "pejsmejkera" (pejsmejker), osiguravajući sinkronizaciju s ciklusom "dan-noć". Cirkadijalni sustav osigurava funkcioniranje mehanizma preliminarne prilagodbe predvidljivim promjenama u okolišu. Na primjer, unutarnja temperatura tijela raste u drugoj polovici noći, vjerojatno pripremajući pojedinca za aktivnost tijekom jutarnjeg buđenja.

U sisavaca, kao što je već spomenuto, glavne strukture odgovorne za sinkronizaciju endogenih ritmova s ​​čimbenicima okoline su suprachiasmatic jezgre (SCN) hipotalamusa i epifize. SCN kontrolira vremensku regulaciju većine CR-a, uključujući sekreciju melatonina, želju za spavanjem, unutarnju tjelesnu temperaturu i sekreciju kortizola. Ako se ovo područje mozga uništi tijekom eksperimenta na laboratorijskim životinjama, cirkadijalni ritmovi koji reguliraju unutarnju tjelesnu temperaturu i hormonsko lučenje se gube, a spavanje se događa u vrlo kratkim vremenskim razdobljima, isto tijekom 24-satnog razdoblja.

Proces prilagodbe s fokusom na vremenske signale iz okoline naziva se uklapanje biološkog sata u dnevni ritam (uvlačenje). Primarni vremenski signal u prirodi je solarni dan-noć ciklus, iako drugi signali ovdje mogu igrati ulogu. SCN stimulira sekreciju melatonina preko epifize tijekom noći. Funkcionalni sustav povratne sprege između epifize i SCN-a osigurava se melatoninskim receptorima sadržanim u SCN-u (3.26).

Epifiza koordinira različite biološke ritmove. U slučaju promjena u okolišnim čimbenicima, rad ove endokrine žlijezde dopušta "uklapanje" tjelesnih bioritma u nove uvjete. Nedostaci u radu pinealne žlijezde dovode do desinhronizacije biorhythmsa tijela.

Melatonin i depresija.

Tijekom proteklih desetljeća provedena su brojna istraživanja koja su otkrila te ili druge povrede sekrecije epifiznog melatonina u depresiji. Većina tih istraživanja pokazala je da bolesnike s depresijom karakteriziraju niske vrijednosti noćnog melatonina u krvnoj plazmi, a izlučivanje njegovih metabolita je smanjeno (2,8,10,24,26,27). Neki istraživači vjeruju da niska razina melatonina kod depresivnih pacijenata može biti znak smanjenja razine norepinefrina i serotonina u mozgu i koristi se kao bilančni marker za ove neurotransmitore (4).

Karakteristike poremećaja izlučivanja melatonina u afektivnih poremećaja proučavane su vrlo intenzivno. U jednom trenutku to je dovelo do stvaranja koncepta "sindroma niskog melatonina" (29). Prema ovom konceptu, niska sekrecija melatonina može biti biološki marker predispozicije za depresiju. No, kasnije studije su pokazale da je pogoršanje proizvodnje melatonina u depresiji teže nego samo njegov nedostatak. I, paradoksalno, broj studija koje su otkrile povišene razine melatonina u depresiji nije mnogo manji.

Primjerice, Rubin et al., Napominje da je i kod muškaraca i kod žena kojima je dijagnosticiran MDD, noćna sekrecija melatonina bila značajno viša u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Autori nisu pronašli vezu između razine melatonina i depresivnih simptoma (24). U drugim je istraživanjima pokazano da se kod pacijenata s depresijom povećavaju i dnevne i noćne vrijednosti melatonina (31).

U jednoj studiji, bolesnici su svrstani u dvije skupine - bolesnici s umjerenom težinom depresivnih simptoma (20-29 bodova na skali Hamiltonove depresije) i bolesnici s teškom težinom depresivnih simptoma (30-40 bodova na skali Hamiltonove depresije). Pokazalo se da je u skupini s teškom depresijom razina dnevnog melatonina značajno viša nego u skupini s umjerenim simptomima. Što se tiče noćnog izlučivanja melatonina, povećana je u obje skupine u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Liječenje klomipraminom tijekom 8 tjedana značajno je smanjilo prosječnu razinu melatonina u bolesnika obje skupine, iako je čak i kod potpune remisije ta razina ostala viša u usporedbi sa zdravim ispitanicima. (28).

Takvi različiti rezultati u proučavanju razine melatonina i njegovih metabolita u depresivnim poremećajima mogu se objasniti, prema nekim autorima, postojanjem biokemijski različitih potkategorija depresije (2,30). Budući da se pad ili porast melatonina javlja paralelno s promjenama razine serotonina, autori smatraju da to može ukazivati ​​na dva biokemijska podtipa depresije: prvi s niskom razinom dopamina, drugi s smanjenjem dopamina i serotonina. Drugi tip je ozbiljniji, a bolesnici s ovom vrstom depresije imaju znatno veći rizik od samoubojstva od pacijenata prvog tipa. Prema Wetterbergu, bolesnici s niskim sindromom melatonina razlikuju se klinički i biokemijski od pacijenata s normalnim ili povećanim izlučivanjem. Pravilna identifikacija ovih vrsta depresije vrlo je važna za diferenciranu farmakoterapiju (29,30).

Na temelju analize podataka iz literature i vlastitih istraživanja, moguće je pretpostaviti da u općoj populaciji bolesnika s depresivnim poremećajima postoji podskupina bolesnika s generaliziranim endokrinim defektom. Kao što će biti prikazano ispod, čini se da je središnji poremećaj disfunkcija GGN sustava. Povrede funkcije epifize u ovom slučaju su sekundarne, iako je nemoguće isključiti mogućnost postojanja pacijenata s afektivnim poremećajima uzrokovanim primarnim poremećajima epifiznih funkcija. Osim toga, generalizirani defekt endokrinih sfera može se izraziti oštećenjem funkcije štitne žlijezde i gonadnog sustava. (2,6,7).

Drugo objašnjenje za nekonzistentnost podataka o izlučivanju melatonina u bolesnika s depresivnim poremećajima je da depresija ne remeti amplitudu izlučivanja melatonina, već dnevni ritam tog izlučivanja.

Mnoga su istraživanja također bila posvećena analizi ritma sekrecije melatonina kod depresivnih poremećaja. Beckova studija pokazala je da je kod depresivnih bolesnika bez odgovora na test deksametazona postojala tendencija za mnogo ranijeg maksimuma sekrecije melatonina u usporedbi s pacijentima s normalnim odgovorom na test deksametazona i kod zdravih osoba (citirano 27). Očigledno je da je promjena faze lučenja melatonina karakteristična značajka pacijenata s depresijom. No, smjer tog pomaka prilično je kontradiktoran. Rubin je u svojoj studiji zabilježio tendenciju odgađanja maksimuma izlučivanja melatonina u bolesnika s depresijom (maksimalna koncentracija melatonina dogodila se 3 do 5 sati ujutro, dok je kod zdravih ispitanika najviša koncentracija melatonina bila oko 2 sata ujutro). Ali u isto vrijeme, pokazalo se u ovom radu da u bolesnika s depresijom izlučivanje melatonina počinje ranije nego kod zdravih ispitanika pod istim uvjetima (24). Zanimljivo je da u bolesnika s bipolarnim afektivnim poremećajem u maničnoj fazi uočava se napredovanje faze ritma sekrecije melatonina (27).

Povremeno su paralelno proučavane povrede funkcija epifize i kronobioloških poremećaja kod depresivnih poremećaja. Kao što je poznato iz mnogih istraživanja, depresivni poremećaji karakterizirani su različitim poremećajima cirkadijanskih ritmova i, štoviše, imaju sezonsku cikličku prirodu. Poremećaji cirkadijanskih ritmova u depresiji uključuju značajne poremećaje u dnevnim ritmovima tjelesne temperature, otkucaje srca, lučenje hormona (osobito je važno kršenje izlučivanja hormona osovine hipotalamus-hipofiza-adrenalna žlijezda) (3).

Ako sumiramo rezultate ovih istraživanja, možemo reći da je jedan od glavnih načina uključivanja melatonina u nastanak i tijek depresije njegova uloga u unutarnjoj desinhronizaciji biorhythmsa tijela. Niska proizvodnja melatonina i fazni pomak njegovog izlučivanja dovode do neusklađenosti cirkadijanskih ritmova. Važnu ulogu u tome ima povratna sprega epifize s SCN - nedovoljan učinak melatonina dovodi do skraćivanja razdoblja pejsmejkera i dovodi do desinkronizacije.

Pitanje uzroka deficijencije proizvodnje melatonina u bolesnika s depresijom još nije riješeno. Mnogi istraživači vjeruju da je to zbog genetske predispozicije (27,29,30). Istovremeno se može pretpostaviti da je hipofunkcija epifize sekundarna u odnosu na hiperfunkciju sustava GGN.

Aton Melatonin i hipotalamus-hipofiza-nadbubrežni sustav.

Interakcija melatonina i GGN sustava vrlo je važna za razumijevanje uloge melatonina u etiologiji depresije. Kao što je dobro poznato, GGN sustav igra veliku ulogu u etiologiji i patogenezi depresije. Istraživanja pokazuju da mnogi depresivni pacijenti imaju neku vrstu oštećenja povezanog s ovom osi. To uključuje hiperkortizolemiju i povećanje nadbubrežnih žlijezda, modificirani dnevni ritam, nedostatak odgovora na test deksametazona, smanjenje broja receptora kortizola u hipokampusu. Primjenom modernih dijagnostičkih metoda, kao što je kortikoliberin-deksametazonski test, moguće je otkriti kršenje GGN sustava u više od 80% bolesnika s depresijom.

U modernoj biološkoj psihijatriji takozvana receptorska hipoteza dobiva na težini, prema kojoj je poremećaj HGN sustava povezan s smanjenjem broja inhibitornih glukokortikoidnih receptora u hipokampusu depresivnih pacijenata (14).

U mozgu postoje dva tipa receptora za adrenalne hormone - glukokortikoidni receptori (GR) i mineralokortikoidni receptori (MR). Negativna povratna sprega glukokortikoida i GGN-sustava provodi se pomoću GH lociranog u hipotalamusu i hipofizi i koordiniranog rada MR i GH u hipokampusu. MR imaju visok afinitet za kortizol i kontroliraju i bazalnu i uvjetovanu aktivnost HHN sustava, dok GH, čiji je afinitet prema glukokortikoidima 10 puta manji od MR, trebao bi biti odgovoran za preklapanje i završetak reakcije na stres. to jest, oni inhibiraju rad HPA sustava. U skladu s tim, s smanjenjem broja GH, inhibicijska aktivnost hipokampusa slabi, što dovodi do poremećaja povratne veze i hipersekrecije kortizola (7).

Postoji nekoliko skupina čimbenika odgovornih za neravnotežu receptora kortizola. Prva skupina su genetski čimbenici. Druga skupina uključuje čimbenike utjecaja produljenih stresnih utjecaja, prenijetih u ranoj dobi, u osjetljivom razdoblju, kada se formiraju središnji mehanizmi regulacije GGN sustava.

Tijekom tog perioda izloženost visokim koncentracijama kortizola može dovesti do trajnog smanjenja broja glukokortikoidnih receptora (GH), što je faktor rizika za pojavu depresije u odraslom stanju. Kao stresori, istraživači identificiraju ranu majčinsku deprivaciju, seksualno i fizičko zlostavljanje. Stoga hipoteza receptora objedinjuje biološke i psihološke modele nastanka depresivnih poremećaja (7).

Kao što je prikazano u djelima E. B. Arushanyana, u zdravih osoba u mirnom stanju između epifize i kore nadbubrežne žlijezde formiraju se slabe funkcionalne veze. U slučaju patološkog pojačanja, adrenokortikalne aktivnosti, koja se posebno uočava kod depresivnih poremećaja, epifizni efekti dobivaju stalni ograničavajući karakter. Melatonin u uvjetima patologije GN-sustava počinje ograničavati izlučivanje glukokortikoida, eliminirajući, između ostalog, poremećaje u ponašanju (1).

Prema tome, nedostatak izlučivanja melatonina može biti dodatna veza za oslobađanje kontrole HMN-osi tijekom depresije. Neki autori također vjeruju da se omjer melatonina i kortizola može koristiti za dijagnosticiranje depresije - kod pacijenata s depresijom taj je omjer naglo smanjen (4).

U isto vrijeme, ne smijemo zaboraviti na učinak hiperaktivnosti GGN sustava na epifizu. Poznato je da visoke koncentracije kortizola uzrokuju smanjenje aktivnosti serotonergičkog sustava i proizvodnju serotonina, što opet dovodi do smanjenja sekrecije melatonina. Dakle, pitanje što je primarno u etiologiji depresije je patologija GGN sustava ili hipofunkcija epifize ostaje kontroverzna.

Melatonin i antidepresivi, melatonin kao antidepresiv.


Promjene u izlučivanju melatonina tijekom terapije antidepresivima u više su navrata bile predmetom istraživanja. Na primjer, pokazano je da liječenje desimipraminom tijekom 3 tjedna povećava amplitudu sekrecije melatonina. U drugoj studiji, imimpramin je povećao izlučivanje melatonina tijekom 2 tjedna (27). Sack i Lewy pokazali su značajno povećanje 6-sulfatnog oksimelatonina (metabolita melatonina) kod depresivnih pacijenata (25). U isto vrijeme postoje kontradikcije, budući da su neki autori pokazali da antidepresivi nemaju značajan učinak na izlučivanje melatonina.

Istraživanja pokazuju da nedostatak norepinefrina u sinaptičkom rascjepu u postganglionskim vlaknima simpatičkog živca koji potječe iz cranijalnog kranijalnog ganglija dovodi do smanjenja proizvodnje melatonina u epifizi. Stoga razina sekrecije melatonina može biti važan pokazatelj noradrenergičke aktivnosti i njezinog oporavka nakon terapije antidepresivima (4.23).

Zanimljivo je da u ovom slučaju antidepresivi imaju izražen učinak na različite bioritmičke procese, osobito na dnevne fluktuacije u sadržaju neurotransmitera, povećavaju latentno razdoblje REM faze sna i smanjuju njegovo ukupno trajanje. Može se pretpostaviti da je taj učinak antidepresiva povezan s njihovim izravnim učinkom na epifizu putem modulacije aktivnosti pinealnih β-adrenoreceptora. Općenito, učinak antidepresiva na funkcije pinealne žlijezde može se opisati kao aktiviranje (3).

Pokušani su koriłtenje melatonina kao antidepresiva ili korektora poremećaja spavanja u depresiji (8,12,13,15,18) (vidi Tab. 1). Većina studija je obeshrabrila rezultate. Melatonin ili nije imao učinka na simptome depresije, ili je njegov učinak bio vrlo beznačajan. Jedna studija je čak pokazala pogoršanje simptoma (12). Istina, važno je napomenuti da je u ovom istraživanju melatonin korišten u velikim dozama, stotinama puta većim od fizioloških vrijednosti. Međutim, u brojnim studijama, melatonin je imao pozitivan učinak na poremećaje spavanja (15). Osim toga, kao farmakološko sredstvo, melatonin pokazuje svoju učinkovitost u uklanjanju nekih drugih poremećaja, na primjer, u sindromu naglih promjena vremenskih zona (26).

Moguće je da je slaba učinkovitost terapije melatoninom u bolesnika s depresijom posljedica činjenice da njezina primjena kao antidepresiva zahtijeva diferencirani pristup. Vjerojatnije je očekivati ​​učinak njegove primjene u onih pacijenata koji pokazuju manjak noćne sekrecije melatonina. I ovdje preliminarna laboratorijska dijagnoza može odigrati veliku ulogu.

Tabela 1. Placebo-kontrolirane randomizirane studije učinkovitosti melatonina i njegovih analoga u liječenju depresije (dijagnoze su u skladu s američkom klasifikacijom DSM-4, MDD - veliki depresivni poremećaj, SAD - sezonski afektivni poremećaj).

Korištenje melatonina kao farmakološkog sredstva povezano je s nizom ozbiljnih problema. Prvo, učinak melatonina kao bilo koje druge tvari varira ovisno o vremenu njegove uporabe. Drugo, melatonin je hormonalno aktivna tvar, s dugotrajnom upotrebom može imati ozbiljan utjecaj na stanje endokrinih funkcija. Stoga je njegova uporaba kao dodatka hrani, koja se široko primjenjuje, na primjer, u Sjedinjenim Državama, vrlo upitna.

I u tom smislu, upotreba agonista melatonina, koji su pokazali izraženiji antidepresivni učinak od samog melatonina, od većeg je interesa.

Agomelatin je novi antidepresiv s jedinstvenim farmakološkim profilom. To je prvi antidepresiv koji djeluje na receptore melatonina kao agonist (MT1 i MT2), koji također ima 5-HT antagonizam.2c receptori (22).

Utjecaj na 5-HT2C Receptor je vrlo važna karika u antidepresivnom učinku agomelatina. 5-HT je poznat2C receptori se nalaze u frontalnom korteksu, hipokampusu, bazalnim ganglijima i drugim strukturama koje su povezane s afektivnim, motoričkim i kognitivnim deficitima u depresiji. Mnogi antidepresivi, kao što su mianserin, mitrazapin i amitriptilin, djeluju kao antagonisti 5-HT-a2C receptori, dok inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina djeluju kao regulatori ovih receptora. Za razliku od 5-HT2i 5-HT2B receptori, 5-HT2C receptori imaju tonički inhibitorni učinak na dopaminergične i adrenergijske putove, čija je aktivnost potisnuta tijekom depresije (16, 21).

Osim toga, vjeruje se da je 5-NT2c receptori su uključeni u formiranje simptoma anksioznosti kod depresivnih i drugih mentalnih poremećaja. To omogućuje agomelatinu da ima značajan anksiolitički učinak (16).

Tablica 2. Rezultati placebom kontrolirane studije učinkovitosti agomelatina. (HDRS - Hamiltonova skala depresije) (20).

Učinkovitost terapije agomelatinom u dozi od 25 mg na dan u liječenju depresije prikazana je u placebo kontroliranim studijama (19, 20, 21).

Terapija agomelatinom pokazala je značajno smanjenje simptoma u usporedbi s placebom na skali depresije Hamilton, skali općeg kliničkog dojma SGI-a i Skali depresije Montgomery-Iceberg. Agomelatin je također pokazao značajan učinak na alarmantne simptome (korištena je Hamiltonova skala upozorenja). Zanimljivo je da je agomelatin bio vrlo učinkovit čak iu subpopulaciji bolesnika s teškom depresijom otpornom na većinu drugih antidepresiva (20).

Moguće je da je učinkovitost agomelatina u velikoj mjeri posljedica dvostrukog utjecaja na biološke mehanizme depresije. Djelovanje agomelatonina kao agonista na receptore melatonina omogućuje vam utjecaj na kronobiološke poremećaje, dok antagonizam prema 5-HT2C - receptori omogućuju aktiviranje neurotransmiterskih sustava.

Analiza znanstvene literature pokazuje da su melatonin i različiti poremećaji u njegovom izlučivanju usko povezani s patogenezom depresivnih poremećaja, a možda is njihovom etiologijom. Melatonin se može smatrati biljegom kronobiološkog defekta u depresiji. Takav nedostatak, kao i povrede sekrecije melatonina, nije uočen kod svih bolesnika. Možda ovo opravdava odabir podskupine bolesnika s depresivnim poremećajima s uobičajenim hormonalnim neravnotežama, prije svega - hormonima hipotalamično-hipofizno-adrenalnog sustava.

Može se uvjetno razlikovati dva glavna mehanizma utjecaja melatonina na raspoloženje i ponašanje osobe. Prvi je regulacija sezonskog i cirkadijskog ritma tijela, što podrazumijeva i modulaciju aktivnosti i podražljivost središnjeg živčanog sustava, razinu metabolizma neurotransmitera. Drugi je inhibicija melatonina GN-sustava u uvjetima njegove hiperaktivnosti. Kršenja u tim mehanizmima mogu uzrokovati patološke promjene u emocionalnim i bihevioralnim sferama.

Unatoč nekim nedostacima i razočaranjima u pokušaju uporabe melatonina kao antidepresiva, učinak na njegovo izlučivanje može postati važan mehanizam za farmakoterapiju depresije. To je potvrđeno upotrebom agomelatina, selektivnog agonista melatoninskog receptora i 5-HT antagonista.2c receptore.

Međutim, uporaba lijekova koji utječu na izlučivanje melatonina, ostavlja mnoga pitanja. Očito je da je njihov učinak izravno ovisan o vremenu njihove primjene. Osim toga, važno je provesti daljnja istraživanja učinka ovih lijekova na druge dijelove endokrinog sustava.

Pročitajte Više O Shizofreniji